Anumite celule cerebrale rezistă la demență, iar oamenii de știință știu acum de ce

Certain celule cerebrale pot rezista proceselor toxice asociate cu boala Alzheimer și alte forme de demență. Oamenii de știință au identificat acum „echipa de urgență celulară” care menține neuronii sănătoși. Potrivit sciencealert.com, studiile recente oferă noi perspective asupra modului în care aceste celule se protejează de deteriorare.

👉 Rolul proteinelor tau în bolile neurodegenerative

Boli neurodegenerative precum demența sunt caracterizate prin proteine care se acumulează în creier și care ucid neuronii. Proteinele tau sunt unul dintre principalalele vinovate, dar nu sunt întotdeauna malefice. În starea lor funcțională, ele ajută la stabilizarea structurilor cerebrale și facilitează transportul nutrienților.

Purtând o formă greșită, proteinele tau se aglomerează, iar un grad mai mare de aglomerare indică boli neurodegenerative mai avansate. Într-un studiu recent, cercetătorii de la UCLA Health și UC San Francisco au folosit screening-ul bazat pe CRISPR pentru a explora acumularea de tau în neuroni crescuți în laborator din celule stem umane.

👉 Metode și rezultate ale studiului privind rezistența neuronilor

„Ceea ce face acest studiu deosebit de valoros este faptul că am folosit neuroni umani care poartă o mutație cauzatoare de boală”, spune Avi Samelson, profesor asistent de neurologie și chimie biologică la UCLA Health și primul autor al studiului. Aceste celule au diferențe naturale în procesarea tau, ceea ce ne dă încredere că mecanismele identificate sunt relevante pentru boala umană.” Mutația cauzatoare de boală, MAPT V337M, duce la o aglomerare crescută a proteinelor tau care adoptă o formă dăunătoare cunoscută sub numele de „pliu Alzheimer”.

Anterior, cercetătorii au analizat genomul uman pentru a descoperi factorii care modifică riscul de boală, dar nu mecanismele moleculare subiacente. Alții au descris diferențe între neuroni, dar le-a lipsit baza experimentală necesară pentru a determina cauzalitatea.

„Este prima dată când am putut să screening-uim neuronii umani pentru genele care determină reziliența lor la tau”, afirmă Martin Kampmann, profesor de biochimie și biofizică la UC San Francisco și autorul principal al studiului. Folosind CRISPR, cercetătorii au analizat „aproape fiecare gen din genomul uman”. Aceștia au inactivat 20.000 de gene individuale în neuronii umani in vitro pentru a determina cum fiecare gen afectează aglomerarea toxică a proteinei tau.

Peste 1.000 de gene au fost implicate în acumularea agregatelor dăunătoare creierului. Screening-ul suplimentar a identificat un jucător cheie, un complex proteic numit CRL5SOCS4, care ajută celulele cerebrale să reziste acumulării toxice de tau. CRL5SOCS4 face asta prin atașarea unei etichete moleculare la proteinele tau, marcându-le pentru distrugere de către proteasomi, unitățile de „deșeu” ale celulelor.

Pentru a determina dacă rezultatele in vitro se corelează cu observațiile din cazuri reale, cercetătorii au consultat Seattle Alzheimer's Disease Brain Atlas, o compunere de date provenite din țesuturile cerebrale ale pacienților decedați cu Alzheimer. Astfel, cercetătorii au descoperit că celulele cerebrale cu o expresie mai mare de CRL5SOCS4 au arătat o supraviețuire mai bună.

De asemenea, componentele toxice ale tau-ului pot rezulta din disfuncția mitocondrială. Așa cum mulți știu din meme-urile științifice, mitocondriile sunt centralele energiei celulelor. Când cercetătorii au inactivat genele care afectează funcția mitocondrială, au provocat generarea de fragmente de proteine tau. Aceste fragmente sunt mici, dar similare cu un biomarker foarte precis prezent în sângele și lichidul cefalorahidian al pacienților cu Alzheimer.

👉 Implicarea stresului oxidativ și potențialele terapii

Celulele par să producă acest fragment tau ca răspuns la stresul oxidativ, o formă de stres care apare în timpul producerii de energie și crește odată cu îmbătrânirea și neurodegenerarea. Drept rezultat, disfuncția genelor mitocondriale poate face tau-ul mai „lipicios” și mai predispus la aglomerare.

În general, acest studiu evidențiază modul în care metodele de screening genetic pot revela mecanisme de boală necunoscute. De exemplu, cercetătorii au descoperit unele căi noi foarte interesante care controlează nivelurile de tau, deși nu se știe exact cum funcționează. Clinicienii trebuie, de asemenea, să găsească modalități de a traduce aceste descoperiri în tratamente acționabile.

Cercetătorii sugerează două opțiuni terapeutice. Prima este de a spori activitatea CRL5SOCS4, ceea ce duce la o eliminare mai eficientă a proteinelor tau înainte de a se aglomera. O modalitate de a realiza acest lucru este de a găsi molecule care să întărească interacțiunea dintre CRL5SOCS4 și tau. Tratamentul ar putea viza, de asemenea, protejarea proteasomilor de stresul oxidativ, deoarece un proteasom stresat nu poate procesa corespunzător proteinele tau.

Asemenea altor boli, biologia umană a reușit poate deja cele mai eficiente tratamente prin încercări și erori evoluționare. „Poate o terapie viitoare ar putea îmbunătăți mecanismul natural al corpului pentru a evita neurodegenerarea”, sugerează Kampmann. Această cercetare este publicată în revista Cell.